Glutathione (GSH) được tạo ra như thế nào trong cơ thể?

Giới thiệu về Glutathion

Glutathione (GSH) là một tripeptide phân tử nhỏ, tan trong nước, được tạo thành từ ba loại axit amin: glutamine, cysteine và glycine. Nó có mặt ở khắp nơi trong tế bào, đặc biệt là ở nồng độ cao trong một số mô.

Nhóm thiol (-SH) trong cysteine là yếu tố then chốt, giúp GSH hoạt động như một chất khử mạnh.

Vị trí và nồng độ: GSH là thiol phân tử nhỏ nội bào dồi dào nhất, nghĩa là nó có mặt ở nồng độ cao bên trong tế bào. Ở một số mô, nồng độ GSH có thể đạt đến mức millimolar (mM), cho thấy tầm quan trọng của nó.

Chức năng chống oxy hóa:

• GSH đóng vai trò quan trọng trong việc bảo vệ tế bào khỏi tổn thương do các gốc tự do và các chất oxy hóa khác.
• Nó thực hiện điều này thông qua việc giải độc các hợp chất điện di và peroxit, với sự hỗ trợ của các enzyme glutathione S-transferase (GST) và glutathione peroxidase (GPx).

Vai trò đa dạng trong tế bào:

Ngoài chống oxy hóa, GSH còn tham gia vào nhiều quá trình sinh học quan trọng khác, bao gồm:

• Hệ thống glyoxalase: liên quan đến việc giải độc các hợp chất gây hại.
• Khử ribonucleotide thành deoxyribonucleotide: cần thiết cho quá trình tổng hợp DNA.
• Điều hòa biểu hiện protein và gen: thông qua các phản ứng trao đổi thiol:disulfide.

Trạng thái oxy hóa và khử của Glutathione:

• GSH và GSSG:
  • GSH là dạng khử (reduced) của glutathione, trong khi GSSG là dạng oxy hóa (oxidized).
  • Tế bào duy trì một tỷ lệ GSH:GSSG nhất định để đảm bảo hoạt động tối ưu.
• Tầm quan trọng của tỷ lệ GSH:GSSG:
  • Tỷ lệ này là một chỉ số quan trọng về trạng thái oxy hóa khử của tế bào.
  • Việc duy trì tỷ lệ GSH:GSSG cao là rất quan trọng để bảo vệ tế bào khỏi tổn thương oxy hóa.

Hậu quả của sự thiếu hụt GSH: Sự thiếu hụt GSH hoặc sự mất cân bằng tỷ lệ GSH:GSSG có thể dẫn đến tổn thương oxy hóa và tăng nguy cơ mắc nhiều bệnh lý bao gồm ung thư, rối loạn thoái hóa thần kinh (như Parkinson và Alzheimer), xơ nang, HIV và quá trình lão hóa.

Glutathione (GSH) được tạo ra như thế nào trong cơ thể?

Cơ thể chúng ta không thể hấp thụ trực tiếp GSH từ thức ăn. Thay vào đó, nó phải tự tổng hợp GSH từ các “nguyên liệu” là các axit amin.

Các “nguyên liệu” cần thiết Để tạo ra GSH, cơ thể cần ba loại axit amin sau:

• Glycine
• Cysteine
• Axit glutamic (hay còn gọi là glutamate)

Hai enzyme tham gia vào quá trình sản xuất GSH: Quá trình tổng hợp GSH cần đến sự hỗ trợ của hai enzyme đặc biệt là:

• γ-glutamylcysteine synthetase (γ-GCS)
• GSH synthetase

Quá trình tổng hợp GSH diễn ra qua hai bước:

• Bước 1: “Nhà máy” γ-GCS sẽ kết hợp glutamate và cysteine lại với nhau để tạo thành γ-glutamylcysteine.
• Bước 2: “Nhà máy” GSH synthetase sẽ tiếp tục thêm glycine vào γ-glutamylcysteine để tạo ra sản phẩm cuối cùng là GLUTATHION (GSH).

Tóm lại: GSH được tổng hợp trong cơ thể từ ba loại axit amin nhờ sự xúc tác của hai enzyme đặc biệt. Quá trình này diễn ra qua hai bước, từ việc kết hợp glutamate và cysteine thành γ-glutamylcysteine, sau đó thêm glycine vào để tạo thành GSH.

Enzyme γ-glutamylcysteine synthetase (γ-GCS) điều hòa tổng hợp Glutathion

Enzyme γ-glutamylcysteine synthetase (γ-GCS) đóng vai trò quan trọng trong việc sản xuất GSH. Để đảm bảo cơ thể có đủ GSH khi cần thiết, hoạt động của enzyme này được kiểm soát rất chặt chẽ.

Enzyme γ-GCS không hoạt động đơn lẻ mà có hai “trợ thủ” đắc lực:

• γ-GCS-HS: Đây là “công nhân” chính, trực tiếp thực hiện phản ứng hóa học để tạo ra γ-glutamylcysteine.
• γ-GCS-LS: Đây là “quản đốc”, có nhiệm vụ điều chỉnh hoạt động của γ-GCS-HS.

Trong quá trình điều hòa tổng hợp Glutahion này thì, cysteine – nguyên liệu chính để sản xuất GSH –  đóng vài trò quyết định tốc độ sản xuất GSH. Nếu thiếu cysteine, “nhà máy” γ-GCS cũng không thể hoạt động hết công suất.

Việc ‘tắt’ hoặc ‘mở’ hoạt động của enzyme này sẽ bị điều khiển bởi 2 cách chính:

• Tắt mở thông qua Công tắc ở vùng promotor: Vùng promotor của γ-GCS chứa các “công tắc” đặc biệt, cho phép tế bào điều chỉnh hoạt động của enzyme này. Một số “công tắc” quan trọng bao gồm AP-1, ARE và yếu tố đáp ứng điện di. Vị trí AP-1 đặc biệt quan trọng cho việc duy trì hoạt động cơ bản của γ-GCS-HS.
• “Tắt/mở” γ-GCS thông qua phosphoryl hóa: Phosphoryl hóa là quá trình thêm một nhóm phosphate vào một phân tử, trong trường hợp này là enzyme γ-GCS. Khi γ-GCS bị phosphoryl hóa, nó bị “tắt”, tức là không thể hoạt động hiệu quả để tổng hợp Glutathione. Khi nhóm phosphate bị loại bỏ, γ-GCS được “mở” trở lại, có thể tiếp tục tổng hợp Glutathione. Cơ chế này giúp tế bào kiểm soát chặt chẽ lượng Glutathione được sản xuất, ngăn ngừa việc sản xuất quá mức hoặc quá ít.

Tóm lại: Hoạt động của enzyme γ-GCS được kiểm soát rất chặt chẽ bởi nhiều yếu tố, bao gồm lượng cysteine có sẵn, các chất oxy hóa, các “công tắc” điều khiển và cơ chế tự phản hồi. hi lượng GSH trong tế bào giảm xuống, γ-GCS sẽ hoạt động mạnh hơn để bù đắp. Ngược lại, khi lượng GSH tăng cao, γ-GCS sẽ giảm hoạt động để tránh sản xuất quá nhiều GSH.

Cơ chế bảo vệ tế bào chống gốc tự do gây hại của Glutathion trong cơ thể 

Trong quá trình trao đổi chất, cơ thể chúng ta tạo ra các sản phẩm phụ gọi là các loại oxy phản ứng (ROS), ví dụ như peroxide (H2O2) và superoxide (O2−•) – là những gốc tự dô gây hại cho tế bào. Nếu các gốc tự do này này tích tụ quá nhiều, chúng có thể gây hại cho tế bào, dẫn đến nhiều bệnh lý khác nhau.

Để bảo vệ tế bào khỏi tác hại của ROS (gốc tự do gây hại), cơ thể chúng ta có một hệ thống “dọn dẹp” mạnh mẽ, bao gồm các enzyme như glutathione peroxidase (GPx), catalase và superoxide dismutase (SOD). Các enzyme này phối hợp với nhau để trung hòa gốc tự do gây hại, ngăn chặn chúng gây tổn thương cho tế bào.

Trong đó, Glutathione (GSH) đóng vai trò trung tâm trong hệ thống bảo vệ này. Nó hoạt động như một “chiến binh” dũng cảm, sẵn sàng “hy sinh” thân mình để bảo vệ tế bào.

1. “Hy sinh”: Enzyme glutathione peroxidase (GPx) sử dụng GSH để “vô hiệu hóa” peroxide, biến chúng thành nước vô hại. Trong quá trình này, Glutathion bị oxy hóa thành GSSG (glutathione disulfide).
2. “Tái chế”: Enzyme glutathione reductase (GR) sau đó “tái chế” GSSG trở lại thành GSH, giúp GSH có thể tiếp tục “chiến đấu” bảo vệ tế bào. Quá trình này cần năng lượng từ NADPH.

Lưu ý: Enzyme GPx là một protein quan trọng, có cấu trúc đặc biệt với bốn tiểu đơn vị. Có nhiều loại GPx khác nhau trong cơ thể, mỗi loại có mặt ở các mô khác nhau. GPx không chỉ giúp loại bỏ ROS mà còn có vai trò quan trọng trong nhiều quá trình sinh học khác. Sự biểu hiện của GPx tăng lên khi tế bào bị stress oxy hóa, cho thấy vai trò quan trọng của nó trong việc bảo vệ tế bào. Sự bất thường trong hoạt động của GPx có liên quan đến nhiều bệnh lý, bao gồm viêm gan, HIV và các loại ung thư khác nhau (như ung thư da, thận, ruột và vú).

Tóm lại

• Chu trình “tái chế” GSH là một hệ thống thiết yếu để bảo vệ tế bào khỏi tổn thương do gốc tự do (ROS) gây ra.
• GPx và GR là hai enzyme quan trọng trong chu trình này, giúp duy trì lượng GSH cần thiết cho cơ thể.
• Sự điều hòa của các enzyme này có liên quan đến nhiều quá trình sinh học và bệnh lý.

Các bệnh liên quan đến rối loạn chuyển hóa glutathione

Rối loạn di truyền ảnh hưởng đến Glutathione (GSH)

Glutathione (GSH) rất quan trọng cho sức khỏe của chúng ta. Để đảm bảo cơ thể có đủ GSH, có một chu trình phức tạp gọi là chu trình γ-glutamyl, bao gồm nhiều enzyme tham gia vào quá trình sản xuất và tái chế GSH. Nếu có bất kỳ “trục trặc” nào trong các enzyme này do di truyền, có thể dẫn đến nhiều vấn đề sức khỏe.

1. Khiếm khuyết di truyền trong chu trình γ-glutamyl

Có bốn enzyme chính trong chu trình γ-glutamyl. Nếu một người thừa hưởng gen bị lỗi liên quan đến một trong các enzyme này, họ có thể mắc các bệnh di truyền ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa GSH. Điều này có thể gây ra nhiều vấn đề sức khỏe, bao gồm thiếu máu tán huyết (hồng cầu bị phá hủy nhanh hơn bình thường) và các rối loạn thần kinh.

2. Khiếm khuyết GSH synthetase

• Di truyền: Bệnh này di truyền theo kiểu lặn trên nhiễm sắc thể thường. Điều này có nghĩa là cả bố và mẹ đều phải mang gen bị lỗi thì con mới có thể mắc bệnh.
• Triệu chứng:*
  • Chậm phát triển trí tuệ và rối loạn chức năng thần kinh (ảnh hưởng đến khoảng 50% số người bệnh).
  • Nhiễm toan chuyển hóa (máu có quá nhiều axit) và thiếu máu tán huyết.
  • Lượng 5-oxoproline trong máu tăng cao do thiếu sự kiểm soát của GSH đối với một enzyme khác.
• Đặc điểm ở hồng cầu: Nếu khiếm khuyết GSH synthetase chỉ xảy ra ở hồng cầu, người bệnh có thể không có các vấn đề về 5-oxoproline trong nước tiểu.

3. Khiếm khuyết γ-glutamyl-transpeptidase

• Glutathione trong máu cao: Khi enzyme γ-glutamyl-transpeptidase bị lỗi, có thể dẫn đến lượng GSH trong máu tăng cao bất thường.
• Mất cân bằng axit glutamic: Điều này gây ra sự mất cân bằng các chất hóa học trong cơ thể.
• Triệu chứng: Chậm phát triển trí tuệ.
• Di truyền: Kiểu di truyền của bệnh này chưa được xác định rõ ràng.

Tóm lại: Các khiếm khuyết di truyền trong chu trình γ-glutamyl có thể gây ra nhiều vấn đề sức khỏe, đặc biệt là thiếu máu tán huyết và các rối loạn thần kinh. Việc hiểu rõ về các bệnh này giúp chúng ta chẩn đoán và điều trị bệnh hiệu quả hơn.

Mối liên hệ giữa Glutathione (GSH) và bệnh Parkinson

1. Bệnh Parkinson là gì?

Bệnh Parkinson (PD) là một bệnh thoái hóa thần kinh tiến triển, ảnh hưởng đến gần 1% số người trên 65 tuổi. Bệnh gây ra các vấn đề về vận động (như run, cứng cơ, đi lại khó khăn) và nhận thức (như giảm trí nhớ, khó tập trung).

Nguyên nhân chính của PD là do sự phá hủy các tế bào thần kinh dopaminergic trong vùng SNpc của não giữa. Các tế bào này có nhiệm vụ sản xuất dopamine, một chất dẫn truyền thần kinh quan trọng. Khi các tế bào này bị mất đi, não sẽ thiếu dopamine, dẫn đến các triệu chứng của bệnh Parkinson.

2. GSH và não bộ

Mặc dù não bộ có nồng độ GSH cao, nhưng nó vẫn dễ bị tổn thương bởi các chất oxy hóa hơn các mô khác. Sự mất cân bằng GSH và stress oxy hóa có liên quan mật thiết đến bệnh Parkinson.

3. Vai trò của GSH trong bệnh Parkinson

• Chuyển hóa dopamine: Trong quá trình chuyển hóa dopamine, các chất oxy hóa (ROS) như H2O2 được tạo ra. Nếu ROS tích tụ quá nhiều, chúng có thể gây hại cho tế bào thần kinh.
• Bảo vệ SNpc: GSH có vai trò quan trọng trong việc loại bỏ ROS, giúp bảo vệ vùng SNpc khỏi tổn thương.
• Tiến triển của PD: Khi bệnh Parkinson tiến triển, nồng độ GSH trong não giảm xuống, trong khi lượng ROS lại tăng lên, đặc biệt là trong vùng SNpc. Điều này làm tăng thêm tổn thương cho các tế bào thần kinh dopaminergic.

4. Nghiên cứu và điều trị

• Nghiên cứu trên chuột: Các nghiên cứu trên chuột cho thấy rằng sự suy giảm GSH có thể gây ra tổn thương có chọn lọc cho các tế bào thần kinh ở vùng SNpc, tương tự như những gì xảy ra trong bệnh Parkinson.
• Phục hồi GSH: Việc phục hồi nồng độ GSH trong não có thể giúp ngăn chặn tổn thương thêm cho các tế bào thần kinh.
• Nghiên cứu lâm sàng: Một số nghiên cứu lâm sàng đã cho thấy rằng việc bổ sung GSH có thể cải thiện các triệu chứng ở bệnh nhân Parkinson.
• Điều trị dự phòng: Các nhà khoa học đang nghiên cứu thêm về hiệu quả của các chất chống oxy hóa, bao gồm cả GSH, trong việc điều trị dự phòng bệnh Parkinson.

Tóm lại: GSH đóng vai trò quan trọng trong việc bảo vệ tế bào thần kinh khỏi tổn thương do stress oxy hóa. Sự suy giảm GSH có liên quan đến sự phát triển và tiến triển của bệnh Parkinson. Việc nghiên cứu về vai trò của GSH trong bệnh Parkinson có thể mở ra những hướng đi mới trong việc điều trị và phòng ngừa căn bệnh này.

Glutathione (GSH) và HIV/AIDS

1. HIV tấn công hệ miễn dịch như thế nào?

Virus HIV là một loại virus gây suy giảm miễn dịch ở người. Khi xâm nhập vào cơ thể, HIV nhắm mục tiêu và tấn công các tế bào miễn dịch, đặc biệt là tế bào T CD4+.

• Tế bào T CD4+ được coi như là bộ chỉ huy của hệ miễn dịch: Tế bào T CD4+ đóng vai trò quan trọng trong việc điều phối và điều khiển hoạt động của hệ miễn dịch. Chúng giống như “bộ chỉ huy” ra lệnh cho các tế bào miễn dịch khác tấn công và tiêu diệt các tác nhân gây bệnh.
• Khi bị HIV, loại virus này sẽ  “vô hiệu hóa” bộ chỉ huy của cơ thể: HIV tấn công và phá hủy tế bào T CD4+, làm suy yếu khả năng chống lại bệnh tật của cơ thể. Khi số lượng tế bào T CD4+ giảm xuống dưới một mức nhất định, người bệnh sẽ dễ bị nhiễm trùng cơ hội và mắc các bệnh nguy hiểm khác, đó chính là giai đoạn AIDS.

2. Glutathione (GSH) – “Vệ sĩ” thầm lặng của tế bào T CD4+

GSH đặc biệt quan trọng đối với tế bào T CD4+, giúp chúng duy trì chức năng và sống sót. Virus HIV không chỉ tấn công trực tiếp tế bào T CD4+ mà còn gây ra tình trạng stress oxy hóa, làm giảm nồng độ GSH trong tế bào. Khi nồng độ GSH giảm xuống, tế bào T CD4+ trở nên dễ bị tổn thương và chết hơn, góp phần vào sự suy giảm hệ miễn dịch.

3. Ảnh hưởng của protein NFκB với Glutathione và sự nhân lên của virus HIV

NFκB là một protein có vai trò như một “công tắc” điều khiển hoạt động của nhiều gen, bao gồm cả gen của virus HIV. Khi nồng độ Glutahione (GSH) giảm xuống, NFκB sẽ được kích hoạt, từ đó thúc đẩy quá trình nhân lên của virus HIV, làm tăng tải lượng virus trong cơ thể.

4. NAC – “Cứu tinh” cho GSH và hệ miễn dịch

• NAC (N-acetylcysteine) là một chất có thể giúp cơ thể sản xuất GSH.
• Bổ sung NAC có thể giúp tăng cường sản xuất GSH, bảo vệ tế bào T CD4+ khỏi apoptosis và làm chậm quá trình tiến triển của bệnh HIV.
• NAC cũng có thể giúp ngăn chặn NFκB kích hoạt, từ đó làm giảm sự nhân lên của virus HIV.

Tóm lại: GSH đóng một vai trò quan trọng trong việc duy trì chức năng miễn dịch và kiểm soát sự nhân lên của virus HIV. Sự suy giảm GSH có liên quan đến sự tiến triển của bệnh HIV/AIDS. Việc bổ sung NAC và điều chỉnh chế độ ăn uống có thể giúp cải thiện nồng độ GSH và mang lại lợi ích cho bệnh nhân HIV/AIDS.

Mối liên hệ giữa bệnh gan và Glutathione

Gan đóng vai trò là cơ quan giải độc chính của cơ thể, và glutathione (GSH) là một thành phần thiết yếu trong quá trình này.

1. Vai trò của Glutathione trong Gan

• Giải độc: GSH giúp trung hòa các chất độc hại, bao gồm thuốc, hóa chất và các sản phẩm phụ của quá trình trao đổi chất. Nó hoạt động bằng cách liên kết với các chất độc, biến chúng thành các hợp chất ít độc hại hơn có thể dễ dàng đào thải ra khỏi cơ thể.
• Chống oxy hóa: Gan liên tục phải đối mặt với các gốc tự do, là các phân tử không ổn định có thể gây tổn thương tế bào. GSH là một chất chống oxy hóa mạnh, giúp bảo vệ tế bào gan khỏi tổn thương do gốc tự do.
• Duy trì chức năng tế bào: GSH tham gia vào nhiều quá trình quan trọng trong tế bào gan, bao gồm tổng hợp protein và sửa chữa DNA. Nó giúp duy trì tính toàn vẹn và chức năng của tế bào gan.

2. Mối liên hệ giữa Glutathione và Bệnh Gan

• Suy giảm Glutathione: Khi gan bị tổn thương, nồng độ GSH có thể bị suy giảm. Điều này làm giảm khả năng giải độc và bảo vệ tế bào gan, dẫn đến tổn thương gan nặng hơn.
• Bệnh gan do rượu: Rượu có thể làm cạn kiệt GSH trong ty thể gan (bộ phận sản xuất năng lượng của tế bào). Điều này làm tăng tổn thương do gốc tự do và góp phần vào sự phát triển của bệnh gan do rượu, bao gồm xơ gan.
• Viêm gan: Viêm gan, chẳng hạn như viêm gan C, có thể gây suy giảm nồng độ GSH trong gan. Điều này làm suy yếu khả năng chống lại virus và dẫn đến tổn thương gan mạn tính.
• Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD): NAFLD có liên quan đến sự mất cân bằng oxy hóa, làm giảm nồng độ GSH. Việc bổ sung GSH hoặc các tiền chất của nó có thể giúp cải thiện chức năng gan ở những người bị NAFLD.

Tóm lại, Glutathione (GSH) là một phân tử quan trọng, đóng vai trò then chốt trong nhiều quá trình sinh học của cơ thể. Từ việc bảo vệ tế bào khỏi stress oxy hóa và các gốc tự do, đến việc tham gia vào quá trình giải độc, điều hòa hệ miễn dịch, và thậm chí ảnh hưởng đến quá trình lão hóa và các bệnh lý như Parkinson hay HIV/AIDS, GSH luôn thể hiện vai trò không thể thiếu của mình.

Nguồn tài liệu tham khảo chính cho bài viết này là Townsend, D. M., Tew, K. D., & Tapiero, H. (2003). The importance of glutathione in human disease. Biomedicine & pharmacotherapy, 57(3-4), 145–155. ¹ Bài viết này đã được công bố trên tạp chí Biomedicine & Pharmacotherapy và có sẵn trên PubMed với số PMID 12818476 và PMCID PMC6522248. Nó cũng được hỗ trợ bởi NIHMS (NIHMSID: NIHMS1004871).